Trang chủ - Trang cá cược bóng đá uy tín nhất

Trong một nghiên cứu, Koreth và cộng sự [1] cho biết khi dùng IL-2 liều thấp đã tạo nên sự nghịch đảo được bệnh mãn tính tế bào T mảnh ghép chống lại mô vật chủ (graft-versus-host disease: GVHD) đã bất trị với glucocorticoid ở những bệnh nhân đã trải qua cấy ghép tế bào gốc tủy (HSCT) dị gene (allogeneic) để điều trị u lympho và bệnh ung thư máu. Việc kiểm soát bệnh mãn tính tế bào T của mảnh ghép chống lại mô vật chủ đã không kèm theo sự tái phát ung thư ở bất kỳ bệnh nhân nào.[1] 
Trong một loạt nhỏ trường hợp thứ hai, Saadoun và cộng sự [2] đã phát hiện ra rằng dùng IL-2 liều thấp để điều trị bệnh nhân mắc viêm mạch máu do HCV dẫn đến cải thiện lâm sàng đáng kể trong cả cryoglobulinemia lẫn viêm mạch máu – các biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân này đã từng bất trị với thuốc kháng virus và điều trị kháng tế bào B. Những kết quả này báo hiệu một sự thay đổi lớn đối với việc sử dụng IL-2 trong điều trị. 
IL-2 hoạt hóa nhiều tiểu nhóm tế bào miễn dịch, gồm cả các tế bào T, tế bào diệt tự nhiên, tế bào B, tế bào đơn nhân và đại thực bào, và các tế bào đa nhân trung tính.[3] IL-2 đơn thuần hoạt động trong một phần nhỏ của các bệnh nhân có u ác tính các tế bào da (melanocyte) di căn và đã được dùng để hỗ trợ mở rộng trong ống nghiệm của các tế bào phản ứng ở bệnh nhân ung thư và nhiễm HIV.[3] IL-2 vẫn dùng để điều trị cho bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận di căn. Tuy nhiên, việc sử dụng IL-2 đã bị hạn chế do độc tính khi dùng liều cao và hiệu quả kém. 
Các nghiên cứu gần đây [4,5] đã cho thấy rằng chức năng chính của IL-2 là sự phát sinh và sống còn của một quần thể các tế bào lymphô T điều hòa cần thiết, tế bào lympho T điều hòa (Treg), mà làm chức năng ức chế các đáp ứng miễn dịch và phòng ngừa bệnh tự miễn. 
Các tế bào T điều hòa (Treg), một tiểu nhóm nhỏ của tế bào T CD4 + được sự biểu thị cấu thành của CD25 nhận diện (chuỗi alpha của các thụ thể IL-2) và yếu tố FOXP3 phiên mã đặc hiệu dòng sẽ kiểm soát các đáp ứng miễn dịch trong nhiều tình trạng bệnh lý, gồm các bệnh truyền nhiễm, bệnh hen suyễn, và bệnh tự miễn.[6] IL-2 cần thiết cho sự phát triển, sống còn, và chức năng của tế bào T điều hòa (Treg). Vì vậy, các chức năng của IL-2 trong quá trình đáp ứng tế bào T hình như có tác dụng đối kháng.[4] Rất nhiều bệnh ở người có đặc điểm là các tế bào T tác dụng (Teff) và các tế bào T điều hòa (Treg) bị mất cân bằng (Hình 1) [7] .
        

Hình 1. Cân bằng của tế bào T gây hệ quả sinh bệnh với các tế bào T điều hòa ở người khỏe mạnh so với Sự mất cân bằng ở người với các Tình trạng bệnh lý
Sự mất cân bằng có thể phản ánh các quần thể tế bào T gây ảnh hưởng (Teff) bị rối loạn điều hòa mà không được kiểm soát một cách hiệu quả bằng các tế bào T điều hòa (Treg) (bên trái), có thể là như trường hợp của các bệnh GVHD mãn tính hoặc các bệnh tự miễn. Ngược lại, sự mất cân bằng có thể tạo ra một khoang Treg nổi bật, mà cản trở các đáp ứng Teff hiệu quả (bên phải), như đã được tìm thấy trong ung thư và các bệnh nhiễm trùng mãn tính nào đó. Liệu pháp IL-2 có thể giúp phục hồi cân bằng tỷ số Teff:Treg. Liều IL-2 thấp có thể ưu tiên một cách thích hợp lợi cho quần thể tế bào Treg để khôi phục lại điều hòa miễn dịch, vả lại liều IL-2 cao có thể dẫn đến một khuếch đại thích hợp của khoang Teff, một kết quả có khả năng mang lại lợi ích trong ung thư và các bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, sự cân bằng mong manh và phức tạp, và cách thức mà trong đó việc điều trị sẽ định hướng các đáp ứng miễn dịch có thể sẽ không dự đoán được.
Tần số hoặc chức năng tế bào Treg bị giảm, hoặc cả hai là đặc điểm của các bệnh tự miễn, [5] gồm viêm mạch máu liên quan đến HCV và bệnh tế bào T mảnh ghép tấn công mô vật chủ (GVHD).[8] Trái lại, mặc dù tế bào Treg có thể ngăn ngừa tổn thương mô do các đáp ứng Teff đặc hiệu tác nhân gây bệnh không được ngăn cản và hiện tượng viêm gây ra, mức độ cao tế bào Treg có thể ngăn chặn sự thanh thải các tác nhân gây bệnh truyền nhiễm và cản trở các đáp ứng chống khối u.[9] chiến lược về liệu pháp tế bào nhằm phục hồi lại Teff: cân bằng Treg đang được nghiên cứu.[8,10]
Mở rộng số lượng các tế bào Treg trong GVHD mãn tính, được Koreth và cộng sự mô tả, và viêm mạch máu tự miễn liên quan đến HCV, được Saadoun và cộng sự mô tả, xây dựng trên việc dùng IL-2 để thúc đẩy việc mở rộng của các tế bào Treg trong mô hình động vật về bệnh GVHD, tự miễn dịch,[5] và thậm chí một số nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân nhiễm HIV.[11] điều trị IL-2 làm tăng tỷ số Teff:Treg đáng kể, mặc dù các kết quả thường thoáng qua và giới hạn đối với cửa sổ điều trị. Các vấn đề liều lượng IL-2. Điều trị với liều IL-2 thấp gây cảm ứng mở rộng Treg một cách thích hợp, vả lại kết quả điều trị với IL-2 liều cao với một sự tăng tương đối trong quần thể Teff [5] (Hình 1). Koreth và cộng sự điều trị 28 bệnh nhân mắc GVHD mãn tính với liều IL-2 thấp tiêm dưới da. Mặc dù không có nhóm kiểm soát, việc điều trị hình như cực kỳ hiệu quả, không có tái phát ung thư hoặc tiến triển của bệnh GVHD mãn tính. Trong số 23 bệnh nhân có thể đánh giá được, 11 người bệnh đã ổn định và 12 đã có đáp ứng một phần. Quan trọng hơn, số lượng tế bào Treg, nhưng không phải số lượng tế bào T qui ước (Tcon), tăng đáng kể quá trình thời gian điều trị, dẫn đến sự gia tăng tỷ số Treg: Tcon nhiều hơn năm lần so với mức số lượng ban đầu. Người ta ghi nhận là không có thay đổi đáng kể về số lượng tế bào T CD8+, có lẽ vì việc sử dụng sirolimus và các tác nhân ức chế miễn dịch khác.
Các tác dụng điều trị có lợi của IL-2 trong nghiên cứu của Koreth và cộng sự có thể không hoàn toàn do tăng tế bào Treg, vì số lượng tế bào Treg tăng trong tất cả các bệnh nhân nhưng khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các bệnh nhân người đã có đáp ứng và người đã không đáp ứng. Một thử nghiệm lâm sàng gần đây bằng truyền tế bào Treg để ngăn chặn GVHD cấp tính đã cho thấy GVHD được cải thiện nhưng không có sự khác biệt thống kê đối với ung thư tái phát.[9] Hơn nữa, như được trình bày trong Bảng 1 của bài viết của Koreth và cộng sự, những bệnh nhân cá thể đã và đang tiếp nhận được các thuốc ức chế miễn dịch khác nhau (glucocorticoids, mycophenolate mofetil, các chất ức chế calcineurin, và sirolimus). Các nhà nghiên cứu đã không thảo luận xem liệu rằng các đáp ứng lâm sàng khác nhau có tương quan với các thuốc hỗ trợ điều trị ức chế miễn dịch khác nhau hay không. Trong nghiên cứu của Saadoun và cộng sự, việc sử dụng IL-2 liều thấp trong viêm mạch máu tự miễn liên quan đến HCV đạt hiệu quả và độc tính tối thiểu tương tự. Có một sự giảm đáng kể cryoglobulinemia ở 9/10 bệnh nhân và một sự cải thiện viêm mạch máu ở 8/10 bệnh nhân, mà tương quan với một sự giảm tín hiệu gene gây viêm.
Tuy nhiên, những tác động của IL-2 có thể phức tạp. Các tế bào diệt tự nhiên cũng có thể góp phần với hiệu quả này. Dùng IL-2 để điều trị làm tăng số lượng tế bào diệt tự nhiên [1,2], tế bào đó có thể tiêu diệt các tế bào Teff đã được kích hoạt. Điều thú vị là, trong một thử nghiệm lâm sàng của IL-2 và sirolimus ở bệnh tiểu đường do tự miễn (Proleukin và Rapamune trong bệnh tiểu đường type 1, ClinicalTrials.gov number, NCT00525889), số lượng tế bào diệt tự nhiên tăng lên và có thể đã chịu trách nhiệm về một sự giảm thoáng qua chức năng các tế bào đảo beta. Tiếc thay, cả hai nghiên cứu chỉ có một phân tích giới hạn các tiểu nhóm khác của các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi, gồm cả tăng bạch cầu ái toan, được biết là bạch cầu ái toan đã tăng đáng kể trong các nghiên cứu điều trị với IL-2 khác. Nhìn chung, liều IL-2 thấp hình như là an toàn; các biến chứng nghiêm trọng hoặc nhiễm trùng xảy ra số ít bệnh nhân. Mối quan tâm rằng là ức chế miễn dịch tế bào T bằng điều hòa tăng các tế bào Treg sẽ làm cho bệnh nhân viêm gan C có nguy cơ tăng tải lượng virus tồi tệ xuất hiện căn cứ trong loạt bài này nhỏ. Tuy nhiên, các ảnh hưởng lâu dài có thể có của IL-2 trong điều trị thì chưa chắc chắn, vì các bệnh nhân này chỉ được theo dõi trong vòng 3 - 4 tháng. Một sự gia tăng bền vững các tế bào Treg có thể có vấn đề ở các bệnh nhân tiếp tục bị nhiễm cấp hoặc mãn tính. Các nghiên cứu ở chuột đã cho thấy rằng tế bào Treg có thể ngăn ngừa bệnh GVHD trong khi bảo tồn hoạt động ung thư máu chống mảnh ghép.[8] Tuy nhiên, tác dụng ngoại ý của các tế bào Treg trên các đáp ứng kháng khối u làm tăng khả năng các tế bào Treg cuối cùng có thể gây ức chế đáp ứng ung thư máu chống mảnh ghép.
Vì vậy, những bài viết này và những bài khác đã cung cấp một con đường chuyển tiếp cho việc sử dụng hiệu quả của IL-2 như là một liệu pháp điều hòa miễn miễn dịch. Các thử nghiệm trong tương lai liên quan đến số lượng bệnh nhân lớn hơn và các nhóm kiểm soát thích hợp là cần thiết để xác định hiệu quả điều trị không chỉ của IL-2 mà còn của các phương pháp khác để cải thiện số lượng và chức năng của Treg trong các bệnh tự miễn và bệnh GVHD và ức chế chúng trong các bệnh ung thư. Việc thiết kế các thử nghiệm này sẽ cần phải tính đến các thách thức trong việc giải thích các dữ liệu ở những bệnh nhân được tiếp nhận các liệu pháp phức tạp. Nói cách khác, sự kết hợp IL-2 với các liệu pháp miễn dịch được định hướng khác, chẳng hạn như truyền tế bào Treg từ ngoài cơ thể được mở rộng có thể được sử dụng. 
Cuối cùng, các nghiên cứu về cơ chế phải được bao gồm, đáng chú ý là các xét nghiệm phát tín hiệu (chẳng hạn như bộ chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt của phosphoryl hóa 5 của sự dịch mã) kết hợp với kiểu hình miễn dịch. Các nghiên cứu này có thể xác định các quần thể bệnh nhân người sẽ có một đáp ứng với điều trị để đảm bảo rằng những tác động đa hướng (pleiotropic) của thuốc, và đặc biệt là khả năng của nó để thúc đẩy yếu tố phản ứng và các đáp ứng của tế bào T ghi nhớ có thể được đánh giá một cách chính xác.

Tài liệu tham khảo
1.    Koreth J, Matsuoka K-i, Kim HT, et al. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med 2011;365:2055-2066 Full Text
2.    Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, et al. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. N Engl J Med 2011;365:2067-2077 Full Text
3.    Rosenberg SA, Lotze MT. Cancer immunotherapy using interleukin-2 and interleukin-2-activated lymphocytes. Annu Rev Immunol 1986;4:681-709 CrossRef | Web of Science | Medline
4.    Malek TR, Castro I. Interleukin-2 receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity. Immunity 2010;33:153-165 CrossRef | Medline
5.    Tang Q, Adams JY, Penaranda C, et al. Central role of defective interleukin-2 production in the triggering of islet autoimmune destruction. Immunity 2008;28:687-697 CrossRef | Web of Science | Medline
6.    Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 2008;133:775-787 CrossRef | Web of Science | Medline
7.    Allan SE, Broady R, Gregori S, et al. CD4+ T-regulatory cells: toward therapy for human diseases. Immunol Rev 2008;223:391-421 CrossRef | Web of Science | Medline
8.    Trenado A, Charlotte F, Fisson S, et al. Recipient-type specific CD4+CD25+ regulatory T cells favor immune reconstitution and control graft-versus-host disease while maintaining graft-versus-leukemia. J Clin Invest 2003;112:1688-1696 CrossRef | Web of Science | Medline
9.    Shenghui Z, Yixiang H, Jianbo W, et al. Elevated frequencies of CD4+CD25+CD127lo regulatory T cells is associated to poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia. Int J Cancer 2011;129:1373-1381 CrossRef | Medline
10.    Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, et al. Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics. Blood 2011;117:1061-1070 CrossRef | Medline
11.    The INSIGHT-ESPRIT Study Group and SILCAAT Scientific Committee. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009;361:1548-1559 Full Text | Web of Science | Medline
________________________________________

(Jeffrey A. Bluestone. (2011).  The Yin and Yang of Interleukin-2–Mediated Immunotherapy. N Engl J Med 2011; 365:2129-2131 December 1, 2011)
Bs. Phan Quận